哈佛大学锁志刚教授与浙江大学汪浩教授EML：一种凝胶脑机接口

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人们从未停止对大脑的探索。为什么人类可以思考？会有记忆？富有感情？这些让人类区别于其他生物的本质问题一直困扰着我们，而我们对这些问题的认识还非常的粗浅。人类大脑中起到电生理功能的细胞被称为神经元。他们的数目堪比银河中的星星，异常的脆弱并且不可再生。如何从结构如此复杂，生理上又如此脆弱的大脑中观察各个神经元的行为，是解决上述问题的先决条件。神经元主要拥有电行为。这些电行为的本质是带电离子在神经元细胞膜内膜外的迁移。而我们用来检测电信号的仪器由金属这种电子导体构成。神经元与检测仪器导电方式的不同会极大地增加接触电阻，造成检测信号的失真。上述种种要求使得我们需要拥有一种脑机接口来沟通有机的，柔软的，离子导电的神经组织和无机的，坚硬的，电子导电的检测设备。

 近日，哈佛大学锁志刚教授团队与浙江大学汪浩教授团队合作报道凝胶脑机接口。他们使用聚乙二醇作为凝胶网络，人工脑脊液作为凝胶基质，用以沟通神经元与金属设备（图1.a）。在神经元一侧，离子根据神经元的行为进出细胞膜，引起了凝胶中电荷的变化。而电荷的变化在金属一侧产生感应，驱使电子移动，从而产生可被感应的电流。文章首先复现了经典的膜片钳实验（图1.b,c）。凝胶电极采集到的信号和传统方法在波形和频率分布上都相对一致（图1.d,e,f），证明了凝胶脑机接口的可行性。该文章进一步实现了自由移动的小鼠的在体电生理记录，记录到的睡眠与觉醒信号与之前的文献一致。

图1. a. 凝胶脑机接口的基本原理。b. 在膜片钳实验中使用凝胶记录单个神经元细胞的电信号。c. 对应于图b的实验照片。d. 膜片钳实验记录到的信号。e. 凝胶电极与传统电极记录到的信号的平均波形对比。f. 凝胶电极与传统电极记录到的信号的频率分布对比。

为比较生物相容性，文中将凝胶电极，神经生物学实验中常用的铂电极以及临床中常用的银电极植入小鼠脑的相同部位，在两周后对该部位下方组织进行切片并免疫组化（图2.a）。结果发现凝胶电极引发了最少的星胶细胞和小胶细胞（图2.b-d），从而证明了聚乙二醇-人工脑脊液凝胶相对于铂和银，具有较好的生物相容性。

图2. 生物相容性检验。a. 实验方法说明。b. 脑在植入不同材料脑两周后的组织切片，绿色显示了小胶细胞，红色显示了星胶细胞。c. 胶质细胞在距离埋植部位不同深度区域内的数目。d. 胶质细胞在距离埋植部位不同深度区域内的荧光强度。

光遗传学方法是研究神经生物学的有力工具。文章中采用的凝胶作为一种透明材料，可以实现对光遗传学所用光的传导。文中实现了光电同传的脑机接口（图3.a,b）。光遗传学所用的激光通过凝胶传入到脑区，记录到的电信号再从同一根凝胶传出。在植入到控制小鼠恐惧的脑区后（图3.c），通过凝胶对该脑区光刺激可以引起光遗传小鼠的恐惧反应（图3.d），并且记录到由光脉冲引发的神经元规律性活动（图3.e）。在植入到控制小鼠睡眠的脑区后（图3.f），通过凝胶对该脑区光刺激可以将小鼠从睡眠中唤醒，通过通一根凝胶可以检测在整个过程的脑区电生理活动变化（图3.g-h）。

图3. 光电同传脑机接口。a. 电极装置示意图。b. 电极装置照片以及植入后小鼠照片。c. 恐惧诱导实验的电极植入部位。d. 恐惧诱导实验小鼠恐惧时间统计。e. 光电同传下，由光脉冲引发了神经元规律性兴奋。f. 睡眠觉醒实验的电极植入部位。g. 光电同传下，通过激光刺激小鼠在睡眠中觉醒，并记录下整个过程的信号。h. 对应于图g的频率强度图。i. 对应于图g的频谱图。

为了解决电极在植入时需要高弹性模量以扎进脑区，而在植入后需要低弹性模量以拥有较好生物相容性的矛盾。该文章还提出了冰冻植入法。凝胶的组分大部分是水，文中先将凝胶冰冻以获得高模量从而进行植入实验。之后凝胶在鼠脑中的体温下解冻，恢复到原有弹性模量以维持生物相容性。

可以看出，凝胶接口在实现信号采集功能的同时，模拟了神经元化学上，物理上和电子上的生存环境。进而实现了更好的生物相容性，引发更少的免疫反应。由于凝胶的透明性，凝胶接口可以同时实现光遗传学所需的光通路和电信号记录所需的电通路。从而在一根电极中实现两种功能，实现了刺激与记录的重合，提高了光遗传学的准确性，并且减少了所需电极数目从而减少了植入损伤。凝胶是传统的载药材料。这类脑机接口有望集导光，导电，药物释放于一体，同时实现多种功能。

该文章发表于Extreme Mechanics Letters，题目为Neural interfaces by hydrogels。第一作者为哈佛大学工学院博士生盛昊，浙江大学医学院博士生王晓萌以及西安交通大学医学院博士生孔宁，通讯作者为哈佛大学锁志刚教授以及浙江大学汪浩教授。

论文链接：

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S235243161930046X?dgcid=author

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